Dzieciństwo Sasuke spędził w cieniu starszego brata, Itachiego, który został nazwany dumą klanu Uchiha, jako że był wyjątkowo zdolny. W rezultacie rodzina w większości ignorowała małego Sasuke, zwłaszcza jego ojciec Fugaku, który najbardziej był zaangażowany w wychowanie starszego syna. Matka tłumaczyła to tym, że Itachi będzie musiał kiedyś wziąć na siebie odpowiedzialność za klan. Dodała jednak, że gdy chłopców nie ma w pobliżu, Fugaku rozmawia wyłącznie o Sasuke.

Chłopiec nie chciał być wiecznie niedoceniany. Był najzdolniejszym uczniem w swojej klasie w Akademii Ninja, jednak nawet to nie wystarczało jego rodzinie. Jak na ironię, jedynym krewnym, który doceniał Sasuke był jego brat, Itachi. Ojciec przypomniał sobie o młodszym synu dopiero, gdy Itachi zaczął się buntować. Pokazał mu jak używać Gōkakyū no Jutsu - techniki charakterystycznej dla członków klanu Uchiha. Nie krył jednak zawodu, gdyż siedmioletni Sasuke nie opanował tego jutsu tak szybko jak jego brat. Mały nie poddał się, codziennie ćwiczył do utraty tchu aby zasłużyć na pochwałę. Jednak gdy wreszcie mu się udało, nie zrobiło to wrażenia na ojcu, który ostrzegł go, by nie podążał krokami brata.

Sasuke chciał ukończyć Akademię w rok, podobnie jak Itachi. Być może udałoby mu się, gdyby nie zabójstwo jego rodziny.

Gdy Sasuke wracał spóźniony ze szkoły do domu, znalazł na ulicach ciała swoich krewnych. Pobiegł do domu ostrzec rodziców, jednak zastał tam Itachiego stojącego nad ich ciałami. Próbował zaatakować brata, jednak ten nie dał mu żadnych szans. Sasuke uciekł błagając, by go nie zabijał. Ten jednak zatrzymał go mówiąc, że nie jest wart zabijania. Itachi dodał również, że jedynie mały Sasuke mógłby kiedyś być dla niego godnym przeciwnikiem, biorąc pod uwagę jego obecne umiejętności. Zachęcił brata by stał się silniejszy wyłącznie po to, aby się zemścić. I on (włącznie z Itachim) może posiąść Mangekyou Sharingan, by być godnym przeciwnikiem, ale musi spełnić, jeden warunek. Zabić swojego najlepszego przyjaciela. Żeby to zrobić musi go nienawidzić za to, co zrobił rodzinie.

Po masakrze Sasuke jako jedyny został znaleziony żywy. Wymknął się ze szpitala i poszedł w deszczu do swojego domu. Jeszcze raz patrzył na miejsce, gdzie jego brat zabił rodziców. Rozmyślał nad słowami Itachiego i zdecydował, że zabije go za wszelką cenę.

Po powrocie do szkoły młody Uchiha stał się obiektem plotek. Nieustannie szeptano o nim na korytarzach, w wyniku czego odsunął się od przyjaciół. Stał się cichy, początkowo opuścił się w nauce. Dużo czasu spędzał na moście, gdzie ojciec uczył go Gōkakyū no Jutsu. Był samotny, podobnie jak Naruto. Obaj chłopcy często obserwowali się nawzajem, nie mieli jednak odwagi ze sobą porozmawiać.

Po zaliczeniu egzaminu końcowego Sasuke został przydzielony do Drużyny 7 kierowanej przez Hatake Kakashiego razem z Naruto i Sakurą Haruno. Z początku nie chciał współpracować z kolegami z drużyny uważając, że nie dorównują mu umiejętnościami i będą go jedynie spowalniać na drodze do zemsty. Jak twierdzi przy pierwszym spotkaniu z grupą "Nienawidzę wielu rzeczy i niczego specjalnie nie lubię. Nie mam marzeń, bo żyję rzeczywistością. Zamierzam wskrzesić mój klan i zabić pewną osobę...". Uważa Naruto za niezdarnego idiotę, który nie potrafi wykonać poprawnie ani jednego jutsu a Sakurę za denerwującą dziewczynę, która skupia się wyłącznie na flirtowaniu. Podczas testu z dzwoneczkami tylko jemu udało się wciągnąć swojego sensei w pułapkę i dotknąć dzwonków, zmuszając tym samym nauczyciela do przerwania lektury. Kakashi przyznaje mu rację - jest inny niż pozostali z drużyny, ale to nie oznacza, że jest lepszy.

Z upływem czasu Sasuke przestał być obojętny wobec Naruto i Sakury. Zaczął traktować ich jak przyjaciół i gotowy był narazić dla nich życie. Podczas walki z Haku uaktywnił Sharingan ku zdumieniu swojego przeciwnika. Odniósł poważne obrażenia osłaniając niezdolnego do ruchu Naruto przed senbon. Wtedy też stwierdził, że nie ma pojęcia czemu obronił „tego matoła” i powiedział Naruto o bracie. Naruto myśląc, że Sasuke nie żyje, w gniewie wyzwolił czakrę dziewięcioogoniastego demona Kyūbiego i zniszczył lustra Haku.

Podczas egzaminu na chūnina jako jedyny z drużyny zachował odpowiednią czujność. Nie dał się nabrać na sztuczki ninja z innych drużyn, jednak podczas walki z Orochimaru ogarnął go strach. Od Sannina otrzymał również Przeklętą Pieczęć, która wyzwoliła w nim potężną siłę. W lesie pokonał Zaku Abumi, łamiąc mu ręce. Przed zabiciem ninja z Wioski Dźwięku powstrzymała go Sakura. Przerażony swoją nową mocą prosi Sakurę by nie mówiła Naruto o wydarzeniach z lasu.

Pieczęć dała o sobie znać ponownie w czasie walk eliminacyjnych. Zauważył to Kakashi. Zablokował on działanie znaku pouczając Sasuke, że to na ile będzie to skuteczne zależy wyłącznie od niego. W czasie pozostałych walk eliminacyjnych Uchiha leżał nieprzytomny w szpitalu, gdzie próbował go porwać dla Orochimaru Kabuto Yakushi.

Po ustaleniu kolejności walk finałowych Sasuke uciekł ze szpitala i spotkał się ze swoim sensei. Podczas treningu przygotowującego chłopca do walki z Gaarą Kakashi nauczył go swojej techniki - Chidori, którą Sasuke w późniejszym czasie rozwinął do Chidori Nagashi.

Sasuke przybył na swoją walkę w ostatniej chwili, dwukrotnie spóźniony. Jako jedyny był w stanie zranić Gaarę. Gdy sytuacja na egzaminie wymyka się spod kontroli, zostaje wysłany za drużyną z Suny, której członkowie - Kankurō i Temari próbowali uciec z nieprzytomnym bratem. Gdy Gaara odzyskał przytomność zmienił się w Shukaku, a Przeklęta Pieczęć Sasuke ponownie się uaktywniła. Naruto pokonuje demona.

Kłopoty wróciły, kiedy do Konohy powrócił Itachi. Gdy Sasuke dowiedział się, że jego brat jest tu by porwać Naruto (o czym przypadkiem powiedział mu Aoba Yamashiro), ruszył za przyjacielem, aby ostrzec go zanim znajdzie go Akatsuki. Naruto i Jiraiya opuścili w tym czasie wioskę. Sasuke przybył o parę minut za późno. W gniewie atakuje brata Chidori, jednak bezskutecznie. Itachi złamał mu rękę oraz użył na nim Tsukiyomi. Obserwujący walkę Kisame Hoshigaki stwierdził, że to nieprawdopodobne, że starszy Uchiha używa tej morderczej techniki na rodzonym bracie. Sytuację ratuje Jiraiya, przybywa również Maito Gai, który zabiera nieprzytomnego Sasuke z powrotem do Konohy. Wtedy Naruto i Jiraiya wyruszają na poszukiwania Tsunade, która mogła uzdrowić Kakashiego i Sasuke.

Niedługo potem Drużyna 7 zostaje wysłana na misję. Mają chronić Idate w drodze do jego kraju. Podczas tego zadania Kakashi powrócił wcześniej do Konohy. Jego uczniowie zostali zaatakowani i cała trójka znajdowała się w śmiertelnym niebezpieczeństwie. Zostają schwytani, jednak dzięki Sasuke, Naruto, Sakurze i Idate udaje się uciec i pokonać napastników.

Te wydarzenia sprawiły, że Sasuke zaczął się zastanawiać czy jest w stanie kiedykolwiek pokonać brata. Leżąc w szpitalu myślał o Naruto, o tym jak bardzo się rozwinął od ich pierwszego spotkania. Gdy przyjaciele przyszli go odwiedzić, wyzywa Uzumakiego na pojedynek. Biją się na dachu szpitala. Sasuke używa Chidori, Naruto Rasengana. W ostatniej chwili walkę przerywa Kakashi. Karci chłopców za lekkomyślne użycie tak potężnych technik przeciwko przyjacielowi. Sasuke ucieka, nie wie jednak, że jest nieustannie obserwowany przez Sound Four- ludzi Orochimaru. Jego sensei znajduje go szybciej niż oni i przywiązuje do drzewa. Tłumaczy mu, że nie jest jedynym, który miał ciężkie dzieciństwo i mówi o swojej rodzinie i przyjaciołach (nie wspomina jednak o Obito). Zostawia chłopca pogrążonego w myślach. Wtedy ujawniają się Jirobou, Kidoumaru, Tayuya oraz Sakon i Ukon. Sasuke próbuje z nimi walczyć, lecz nie osiąga żadnych skutków. Sound Four mówi mu, że jeśli chce zyskać wielką moc musi dołączyć do Orochimaru. W końcu młody Uchiha decyduje się opuścić wioskę. Sakura chce go zatrzymać, jednak bezskutecznie. Spotyka się z Sound Four, którzy mają go zaprowadzić do Wioski Dźwięku. Po jakimś czasie dowiaduje się, że jeśli chce w pełni wykorzystać moc Pieczęci musi umrzeć. Zażywa pigułkę, po której jest na krawędzi śmierci. Jego nowi towarzysze pieczętują go w skrzyni, po czym ruszają w dalszą drogę.

Za Sasuke wyrusza drużyna wyznaczona przez Tsunade, składająca się z Shikamaru Nara, Kiby Inuzuki, Naruto Uzumakiego, Chōjiego Akimichi i Nejiego Hyūgi, wspomagana przez Rocka Lee, Temari, Kankurō i Gaarę, która jednak kończy się porażką. Sasuke i Naruto ponownie walczą. Sasuke uwalnia moc Pieczęci i ulega transformacji. Prawie pokonuje Uzumakiego, jednak ten ku zdumieniu Uchihy, wyzwala czakrę Demona Kyuubi. Naruto ostrzega, że zabierze Sasuke ze sobą do Konohy choćby miałby go pobić do nieprzytomności. Ostatecznie Sasuke zostawia nieprzytomnego Naruto i udaje się w dalszą drogę, tym razem sam. Nie potrafił zabić najbliższego przyjaciela, nawet by aktywować Mangekyō Sharingan. Nie chciał dać satysfakcji bratu. Kakashi zabiera Uzumakiego z powrotem do wioski, razem z przekreśloną opaską Sasuke.

Uchiha dotarł w końcu do Orochimaru, który nie mógł od razu przejąć jego ciała. Postanowił trenować Sasuke aż będzie mógł to zrobić. Kabuto ku swojemu zdumieniu odczuł lęk przed chłopcem. Nie był to już ten sam Sasuke, którego szpiegował podczas egzaminu na chunina. W tym samym czasie Sakura odwiedza Naruto w szpitalu. Uzumaki czuje się winny, że nie dotrzymał danej jej obietnicy i nie sprowadził ich przyjaciela do Konohy. Treningiem Sakury zajeła się Tsunade, a Naruto ma trenować pod okiem Jiraiyi,by mogli potem odbić Sasuke z rąk Orochimaru.

W Naruto Shippūden po długotrwałym treningu u swojego mistrza Orochimaru zdołał go pokonać i uwięzić w swoim umyśle, gdyż ten chciał zawładnąć jego ciałem. Sasuke ma także plan, do którego rekrutuje ludzi. Jego nowi kompani to Suigetsu, Karin i Jūgo z których tworzy drużynę zwaną Hebi. Plan polega na odnalezieniu i zabiciu starszego brata - Uchihy Itachiego. Gdy go odnajdują, Sasuke zostawiając drużynę w tyle zamierza zabić brata. Kiedy Itachi umiera,po długotrwałej walce, Sasuke zostaje porwany przez drugiego współudziałowca masakry klanu Uchiha, Madare Uchiha. Madara opowiada Sasuke powody dla jakich Itachi zabił swój klan i jak zawsze kochał swojego młodszego braciszka. Sasuke zmienia nazwę swojej drużyny z Hebi na Taka i przystępuje do zniszczenia Konohy. Łączy siły z Akatsuki. Wspólnie z organizacją postanawiają złapać dwa ostatnie demony ogoniaste (Taka łapie ośmioogoniastego, zaś Akatsuki poluje na dziewięcioogoniastego), aby zniszczyć Wioskę Ukrytego Liścia.

Sasuke potrafił bardzo szybko nauczyć się nowego jutsu. Od najmłodszych lat trenował też rzucanie shuriken i kunai, najczęściej z matką, rzadziej z bratem. Podczas testu z dzwoneczkami zaskoczył Kakashiego używając Gōkakyū no Jutsu, który wymaga użycia dużej ilości czakry. Opanował także Sharingan, który rozwija się wraz z wzrostem jego umiejętności. Najwyższy poziom osiąga podczas walki z Naruto. Kakashi-sensei w niesamowitym tempie uczy go techniki Chidori, jednak Sasuke może użyć jej zaledwie dwa, potem trzy razy na dobę. W przeciwnym razie skończyłoby się to śmiercią. W późniejszym okresie Uchiha rozwija tę technikę tworząc Chidori Nagashi. Przeklęta Pieczęć daje mu też dodatkową siłę i szybkość, jednak po jej użyciu jest wyczerpany i niezdolny do dalszej walki. Podczas treningu z Orochimaru uczy się również Techniki Przywoływania (Kuchiyose no Jutsu), dzięki któremu może wezwać Mandę. Sannin zadbał też o jak najlepszy trening fizyczny dla chłopca, aby ani Naruto ani Sakura nie zdołali go pokonać. Po wygranej walce z Uchiha Itachi zyskał wszystkie jego techniki wzrokowe, a to wszystko dlatego, że starszy brat chciał go chronić. Podobnie jak Itachi, Sasuke sprawdzał swoje umiejętności podczas walk z potężnymi przeciwnikami (Haku, Rock Lee, Gaara, Naruto). Zależało mu na szybkim zdobyciu siły aby pokonać brata. Widząc jednak Rasengan Naruto, równy jego Chidori, zaczął traktować przyjaciół wyłącznie jako rywali. Przed śmiercią Itachi przekazał mu wszystkie swoje techniki wzrokowe, których uaktywnienie wymusza użycie Mangekyou Sharingan.

* Sasuke pochodził z rodziny sprawującej władzę nad klanem.

* W wieku 12 lat Sasuke ukończył Akademię Ninja

* Aktywował sharingan w wieku 7 lat,podczas masakry klanu Uchiha przez Itachi'ego

* Podczas walki z Itachim zyskał Mangekyō Sharingan

* Sasuke po zapieczętowaniu Orochimaru w iluzji niebiańskiego snu za pomocą miecza Totsuki (Sakegari) utracił przeklętą pieczęć.