Tsunade jest wnuczką Pierwszego Hokage - założyciela Konohy. Tsunade w wieku 6 lat ukończyła Akademię. Przydzielono ją do Drużyny Sarutobiego wraz z Orochimaru i Jiraiyą. Mimo tego, że trójka różniła się znacząco charakterami, udało się im stworzyć więź przyjaźni, dzięki której stali się niezwykle silni i skuteczni, a ich sława sięgała poza Kraj Ognia. Szkolona na medycznego ninja, wnuczka Pierwszego Hokage, wykazywała też olbrzymi potencjał bojowy. Mogła w pojedynkę zmieniać losy bitew a nawet wojen, opracowała również wiele technik.

Na początku życie osobiste Tsunade układało się nienajgorzej. Szczególnie dbała o swego młodszego brata Nawakiego, którego marzeniem było zostanie Hokage tak samo jak ich dziadek. Pełna wiary w brata Tsunade podarowała mu, w dniu jego urodzin, naszyjnik który odziedziczyła po Shodaime (o dużej wartości materialnej). Niedługo potem, w czasie kolejnej wojny doszło do tragedii. W czasie jednej z potyczek oddział geninów, wśród których znajdował się Nawaki, został zdziesiątkowany przez wrogów (genini zostali wystawieni do walki pod nie obecność jōninów). Śmierć brata wprowadziła Tsunade w głęboką depresję, z której wyciągnął ją dopiero młody jōnin z Konohy - Dan. Z początku Tsunade nie chciała być Hokage. Włóczyła się po kasynach, wydając tam fortunę. Po paru latach odnalazł ją Jiraiya wraz z Naruto. "Zboczony pustelnik" (jak mówi o Jiraiyi Naruto) miał przekonać Tsunade do objęcia tego stanowiska, lecz ta słysząc to zaczęła wyżywać się słownie na Naruto. Po przegranym zakładzie z Naruto i walce z Orochimaru, księżniczka Konohy (bo taki przysługuje jej tytuł) przyjęła godność Piątego Hokage (jap. 五代目火影, Godaime Hokage?). Pod koniec I serii, decyduje się wziąć na uczennicę Sakurę Haruno.

W Naruto Shippūden, Tsunade dalej pełni funkcję Hokage. Wypełnia swe obowiązki bardzo starannie, a jej podobizna, została wykuta w skale obok pozostałych Czterech Hokage, przez zadowolonych z jej rządów mieszkańców wioski. Tworzy specjany odział Niju Shotai, który zajmuje sie wyszukiwaniem i powstrzymywaniem członków Akatsuki w Konoha-Gakure.

-Dzięki swoim medycznym zdolnościom opracowała tylko jej znaną technikę która sprawia, że wygląda niezwykle dobrze jak na swój wiek.

-W Wiosce piasku znana była jako "ślimacza księżniczka" (możliwe że ten przydomek pochodzi od jej przywołańca z Kchyouse no jutsu-Katsui (królowa ślmaków)